Филахромин (капсулы 100 мг N120) Вл.Натива ООО (Моск. обл.) - Россия Пр.,Перв.Втор.Уп.,Вып.к. Фармстандарт-УфаВИТА ОАО - Россия. в аптеках города Новоуральска

Активное вещество: 50 мг 100 мг

Иматиниба мезилат 59,75 мг 119,5 мг в пересчете на иматиниб 50 мг 100 мг

Вспомогательные вещества: Целлюлоза микрокристаллическая 46 мг 92 мг

Кросповидон 7,5 мг 15 мг

Кремния диоксид коллоидный 0,75 мг 1,5 мг

Магния стеарат 1 мг 2 мг

Состав капсулы: корпус капсулы: титана диоксид - 2%, желатин - до 100%; крышечка капсулы: индигокармин - 0,3%, титана диоксид - 1%, железа оксид желтый - 1,7143%, желатин - до 100%.

Описание:
Дозировка 50 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, корпус белого цвета, крышечка темно-зеленого цвета.

Дозировка 100 мг: твердые желатиновые капсулы № 1, корпус белого цвета, крышечка темно-зеленого цвета.

Содержимое капсул - порошок или порошок с гранулами от белого до желтого с коричневатым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа:
Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор
АТХ:  
L.01.X.E.01   Иматиниб

Фармакодинамика:
Иматиниб избирательно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови пациентов с хроническим миелолейкозом.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может быть причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы.

Активация c-Kit-рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза.

Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit-рецептора.
Фармакокинетика:
Всасывание

После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

При приеме иматиниба с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 11%, AUC - на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется в основном в печени. Основным метаболитом иматиниба является N-деметилированное пиперазиновое производное, циркулирующее в кровеносном русле, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение

Иматиниб выводится преимущественно в виде метаболитов в течение 7 дней после приема одной дозы (кишечником - 68%, почками - 13%). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 часов. При применении повторных доз, назначаемых 1 раз в сутки, фармакокинетические параметры иматиниба не изменяются. Значение равновесной концентрации превышает значение исходной в 1,5-2,5 раза.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

У пациентов старше 65 лет объем распределения незначительно увеличивается (на 12%). Значение клиренса иматиниба увеличивается при увеличении массы тела пациента. Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба после приема внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 и 600 мг соответственно. Установлена кумуляция иматиниба после повторного приема. При сравнении у детей и подростков значений AUC(0-24) на первый и восьмой дни после повторного приема препарата по 340 мг/ м2 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.

На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (хронический миелоидный лейкоз, Ph+ острый лимфобластный лейкоз и др.) было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что воздействие иматиниба на детей в диапазоне доз 260 мг/м2 (не выше 400 мг) и 340 мг/м2 (не выше 600 мг) 1 раз в сутки сходно с таковым у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг 1 раз в сутки.

Фармакокинетика при нарушениях функции печени

У пациентов с различной степенью нарушений функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

Фармакокинетика при нарушениях функции почек

При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции лекарственного препарата в плазме в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Корреляция между экспозицией иматиниба и тяжестью почечных нарушений не выявлена.

Показания:
- Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых.

- Положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых.

- Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией.

- Рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) у взрослых пациентов в качестве монотерапии.

- Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (МДС/МПЗ), связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов.

- Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или неизвестным c-Kit мутационным статусом.

- Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой.

- Адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов.

- Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов.

- Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.

- Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):

до 1-ro года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом;
до 2-х лет у пациентов с РЬ+ хроническим миелоидным лейкозом;
до 18 лет по остальным показаниям.
- Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью:
Следует с осторожностью применять препарат Филахромин®:

- у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести;

- у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести;

- у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности;

- при проведении регулярной процедуры гемодиализа;

- при одновременном применении с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4;

- при одновременном применении с парацетамолом, варфарином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Беременность и лактация:
Применение препарата Филахромин® при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Исследования на животных показали, что иматиниб обладает репродуктивной токсичностью. Имеются сообщения о случаях спонтанного прерывания беременности и увеличения частоты пороков развития плода.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны применять эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения препаратом Филахромин® и в течение 3-х месяцев после прекращения лечения.

Иматиниб и его активные метаболиты проникают в грудное молоко, при необходимости применения препарата Филахромин® в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:
Филахромин® следует принимать внутрь, во время приема пищи, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.

Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием, суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.

Для пациентов (включая детей), которые не могут проглотить капсулу целиком, содержимое капсулы разводят водой или яблочным соком. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Следует проводить рутинный контроль ответа на терапию у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом как во время применения препарата, так и в случае изменения терапии, с целью выявления субоптимального ответа на лечение, потери ответа, недостаточной приверженности пациента к лечению (комплаентности) или возможного лекарственного взаимодействия. Коррекцию терапии следует проводить, основываясь на результатах мониторинга.

При хроническом миелоидном лейкозе рекомендуемая доза препарата Филахромин® зависит от фазы заболевания.

В хроническую фазу ХМЛ доза для взрослых составляет 400 мг в сутки; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг в сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

При отсутствии выраженных нежелательных реакций и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела (мг/м2).

Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.

При остром лимфобластном лейкозе с (Ph+) рекомендуемая доза препарата Филахромин® составляет 600 мг в сутки.

Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.

У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ острым лимфобластным лейкозом рекомендованная доза составляет 600 мг/сут.

При миелодиспластичеких/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Филахромин® составляет 400 мг в сутки.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных ГИСО рекомендуемая доза препарата Филахромин® составляет 400 мг в сутки. При отсутствии нежелательных реакций препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Филахромин® с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

Лечение препаратом Филахромин® проводят до появления первых признаков прогрессирования заболевания.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с ГИСО рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Филахромин® составляет 800 мг в сутки.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе у взрослых пациентов рекомендуемая доза препарата Филахромин® составляет 400 мг в сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных нежелательных реакций возможно повышение суточной дозы до 400 мг. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза препарата Филахромин® составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.

При наличии аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназы, образующейся в результате слияния генов Fip like 1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. Увеличение дозы со 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено при недостаточной эффективности и отсутствии выраженных нежелательных реакций.

Пациенты с нарушениями функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести препарат Филахромин® следует применять в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических реакций дозу препарата необходимо уменьшить. Пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести препарат следует назначать с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Филахромин® следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.

При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.

Пациенты пожилого и старшего возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических нежелательных реакций препарата

Лечение должно быть приостановлено при развитии любой серьезной негематологической нежелательной реакции, связанной с приемом препарата, до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшейся серьезной нежелательной реакции.

При увеличении концентрации билирубина и активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 х ВГН и активности "печеночных" трансаминаз до значения менее 2,5 х ВГН.

Терапию препаратом Филахромин® следует возобновить с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 до 260 мг/м в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных нежелательных реакций со стороны системы кроветворения (тромбоцитопения, нейтропения тяжелой степени тяжести)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы в зависимости от степени выраженности этих нежелательных реакций.

Рекомендации по уменьшению дозы препарата Филахромин® в соответствии с развитием нейтропении и тромбоцитопении представлены в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по уменьшению дозы препарата Филахромин® в соответствии с развитием нейтропении и тромбоцитопении

Показания для применения

Динамика числа нейтрофилов и тромбоцитов в крови

Коррекция режима дозирования

Системный мастоцитоз (СМ) и гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз (ГЭС/ХЭЛ), обусловленные аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой (начальная доза препарата Филахромин® составляет 100 мг)

Снижение абсолютного количества нейтрофилов < 1 х 109/л и/или количества тромбоцитов < 50 х 109/л.

1.Отменить препарат Филахромин® до восстановления абсолютного количества нейтрофилов ?1,5 х 109/л тромбоцитов ? 75 х 109/л.

2.Возобновить лечение препаратом Филахромин® в дозе, применяемой до прерывания терапии.

Хроническая фаза ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза препарата Филахромин® для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м2), злокачественные ГИСО, миелодиспластические /миелопролиферативные заболевания, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза препарата Филахромин® для взрослых - 400 мг).

Снижение абсолютного количества нейтрофилов <1 х 109/л и/или количества тромбоцитов < 50 х 109/л.

 

1.Отменить препарат Филахромин® до восстановления абсолютного количества нейтрофилов ? 1,5 х 109/л и тромбоцитов ? 75 х 109/л.

2.Возобновить лечение препаратом Филахромин® в дозе, применяемой до прерывания терапии.

В случае повторного снижения количества нейтрофилов <1 х 109/л и/или количества тромбоцитов < 50 х 109/л.

Следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Филахромин® в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).

Фаза акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Рh+ при остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза препарата Филахромин® для взрослых - 600 мг, для детей 340 мг/м2).

Снижение абсолютного количества нейтрофилов < 0,5 х 109/л и/или количества тромбоцитов < 10 х 109/л после одного и более месяцев лечения.

1 .Удостовериться, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга).

2.Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Филахромин® до 400 мг (у детей - 260 мг/м2).

3. Если цитопения сохраняется в течение 2-х недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м2).

4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, необходимо отменить препарат Филахромин® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ?1 х 109/л и тромбоцитов ? 20 х 109/л; затем возобновить лечение препаратом Филахромин® в дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).

Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома (начальная доза препарата Филахромин® 800 мг).

Снижение абсолютного количества нейтрофилов < 1 х 109/л и/или количества тромбоцитов < 50 х 109/л.

1.Отменить препарат Филахромин® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ?1,5 x 109/л и тромбоцитов ? 75 х 109/л;

2.Возобновить лечение препаратом Филахромин® в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения количества нейтрофилов < 1 х 109/л и/или количества тромбоцитов < 50 x 109/л.

Следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Филахромин® в уменьшенной дозе 400 мг.

Побочные эффекты:
Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении препарата могут испытывать те или иные нежелательные явления (НЯ).

Наиболее частыми НЯ (> 10 %), связанными с приемом препарата, являются: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. Часто отмечаются периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и отеки нижних конечностей. В основном эти НЯ ле